William Penn và những người cùng đạo Quaker với ông đã khắc sâu những giá trị tôn giáo của họ trên chính phủ Pennsylvania. Trong số đó, niềm tin cấp tiến nhất là tự do tôn giáo cho mọi người cũng như đối xử công bằng với người bản thổ Mỹ. Sự nhường nhịn hài hòa này dẫn đến các mối quan hệ khá lành mạnh với các bộ lạc bản xứ địa phương (phần lớn là bộ lạc Lenape và Susquehanna) hơn đa số các thuộc địa khá. Nó cũng khuyến khích sự phát triển nhanh của thành phố Philadelphia thành thành phố quan trọng nhất của Mỹ cũng như của vùng phía trong xa biển của Xứ Pennsylvania thuộc Hà Lan nơi những người tỵ nạn chính trị và tôn giáo người Đức sống sung túc trên vùng đất phì nhiêu và tràn đầy khí thế sáng tạo văn hóa. Trong số các nhóm đầu tiên là người Mennonites đã thành lập Phố Đức năm 1683. Khu định cư Northkill Amish thành lập năm 1740 được xem là khu định cư đầu tiên của người Amish tại châu Mỹs.

Năm 1737, Thuộc địa này đã trao đổi thiện chí chính trị với người bản xứ Lenape để lấy thêm đất. Những người điều hành thuộc địa tuyên bố rằng họ đã có giấy chuyển nhượng đất đai hồi thập niên 1680. Trong giấy chuyển nhượng này, người Lenape-Delaware đã hứa bán một phần đất bắt đầu giữa nơi hợp lưu của Sông Delaware và Sông Lehigh (gần Wrightstown, Pennsylvania ngày nay) "xa tận phía tây như một người có thể đi bộ trong một ngày rưởi". Việc mua bán này đã được biết đến như Vụ mua bán Đi bộ. Mặc dầu chứng từ này rất có thể là giả mạo, người Lenape đã không nhận biết được điều này. Thư ký tỉnh là James Logan đã khởi động một kế hoạch nhằm giành lấy càng nhiều đất như họ có thể lấy được. Ông đã mướn ba người chạy đua nhanh nhất trong thuộc địa để chạy hết vùng đất mua này. Chỉ có một người thật sự hoàn thành "cuộc đi bộ", vượt qua một con số đáng ngạc nhiên là 70 dặm Anh (113 km). Điều này giúp cho Penns lấy được 1.200.000 mẫu Anh (4.860 km²) đất. Vùng đất này hiện nay là Đông bắc Pennsylvania. Vùng đất mua này bao trùm tất cả hoặc một phần đất mà hiện nay là các quận Pike, Monroe, Carbon, Schuylkill, Northampton, Lehigh và quận Bucks, Pennsylvania. Bộ lạc Lenape tribe đã chống đối 19 năm tiếp theo để đòi hủy bỏ hiệp ước nhưng không thành. Bộ lạc Lenape-Delaware bị cưỡng bức rút vào thung lũng Shamokin và Wyoming nơi quá chật chội vì có nhiều bộ lạc khác di tản về đây.

1751 là năm thuận lợi cho thuộc địa này. Bệnh viện Pennsylvania, bệnh viện đầu tiên tại các thuộc địa châu Mỹ thuộc Anh, và Học viện và Cao đẳng Philadelphia, tiền thân của Đại học Pennsylvania mở cửa.

Mặc dù người theo giáo phái Quaker chống đối chế độ nô lệ, những người thực dân đã đưa khoảng 4.000 nô lệ vào Pennsylvania cho đến thời điểm năm 1730. Đạo luật từng giải đoạn hủy bỏ chế độ nô lệ năm 1780 là một luật giải phóng nô lệ đầu tiên tại các thuộc địa mà sau này trở thành Hoa Kỳ. Điều tra dân số năm 1790 cho thấy rằng con số người Mỹ gốc Phi đã gia tăng khoảng 10.000 trong đó có khoảng 6.300 đã được tự do.